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环球焦点!易基因|深度综述:癌症中RNA修饰机制的遗传和表观遗传失调(m6A+m1A+m5C+ψ)
大家好,这里是专注表观组学十余年,领跑多组学科研服务的易基因。
(相关资料图)
2022年11月12日,《Trends Genet》杂志发表了题为“Genetic and epigenetic defects of the RNA modification machinery in cancer”的综述文章,讨论了m6A、m5C、m1A、ψ等RNA修饰在癌症中失调,揭示了RNA修饰在调控细胞通路中的关键作用。
期刊:Trends in Genetics
日期:2022.11.12
IF:11.821 /Q1
摘要
癌症最初被认为是一种纯粹的遗传疾病,但现在已知是遗传和表观遗传机制失调的相互作用导致了癌症表型。最近人们发现RNA修饰(即表观转录组(Epitranscriptomics))可以调控RNA功能和稳态的各个方面。被称为RNA修饰蛋白(RNA-modifying proteins,RMP)的特定酶负责沉积、去除和识别RNA修饰。随着近年来在表观转录组领域的深入研究和巨大技术进步,研究揭示了RNA修饰在调控多种细胞通路中的关键作用。此外越来越多的证据表明,RNA修饰机制通常在人类癌症中发生变化,突出了RMP作为药理学标靶或诊断标志物的巨大潜力。
研究亮点
- 近年来,越来越多的RNA修饰被发现在人类癌症中失调。
- RNA修饰调控许多细胞过程,其中一些直到最近才被鉴定出来。
- RNA修饰被鉴定为许多癌症中的新诊断和/或预后标志物,使其成为新的治疗靶标。
- 目前正在开发几种靶向RMP的药物。
表观转录组(Epitranscriptomics)作为癌症基因调控的新层面
癌症是一个微进化过程,最初被认为完全由基因改变驱动。进一步的研究表明,基因调控的另一个重要层面——表观遗传学(包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质组织机制)也在促进癌症发展。表观遗传机制是基因表达的调控因子,癌症的表观遗传变化主要通过肿瘤抑制基因下调和致癌基因激活发生。
最近研究揭示了第三层基因调控(即表观转录组)也参与调控特异性癌症事件,统称为RNA修饰。表观转录组调控主要表现为编码RNA和非编码RNA(ncRNA)分子的转录后修饰影响其在细胞内的功能和稳态,RNA修饰蛋白(RMP)细胞酶在细胞内参与沉积(writers)、去除(erasers)和识别(readers)RNA修饰。在所有生物的RNA中已鉴定出170多种不同修饰,大多数修饰最初在细胞内最丰富的RNA中发现,如核糖体RNA(rRNA)和转运RNA(tRNA);技术进步导致在不丰富类型RNA修饰的鉴定,包括信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)。RNA修饰在细胞行为中的重要作用得到了越来越多RMP的支持,这些RMP在包括癌症在内的各种人类疾病中通过遗传或表观遗传机制失调。另外最近的证据表明RMP异常表达影响细胞生存、增殖、自我更新、分化、侵袭、应激反应、DNA损伤反应和耐药。本综述重点关注人类癌症中RNA修饰/RMP失调的最新发现,强调了其对肿瘤发生的影响和治疗靶向的潜力(图1,表1)。
图1:人类癌症中失调的RNA修饰
上图显示了各种癌症类型中RNA修饰表达变化。性别特异性癌症显示在男性和女性图标下方。过表达和下调分别以红色和绿色表示。表明了受突变或高甲基化变化影响的RNA修饰。
表1:本综述中描述的RNA修饰蛋白编码基因中的遗传变化概述。
- 基于TCGA PanCancer Atlas(泛癌症图谱)研究的癌症基因组学cBioPortal(10967个样本)。肿瘤中列出了癌症类型和发生率,有200多个发生率高于3.75%的样本可用。
- 缩写:AML急性髓系白血病;BLCA,膀胱尿路上皮癌;BLGG,脑低级别胶质瘤;BRCA,乳腺浸润癌;CSCC宫颈鳞状细胞癌;COAD结直肠腺癌;HNSC头颈鳞状细胞癌;KIRC肾透明细胞癌;LIHC肝细胞癌;LSCC肺鳞状细胞癌;LUAD肺腺癌;NA未改变;OV卵巢浆液性囊腺癌;PRAD前列腺腺癌;SARC肉瘤;SKCM皮肤黑色素瘤;STAD胃腺癌;UCEC子宫内膜癌。
癌症相关RNA修饰
(1)N6-甲基腺苷(m6A)修饰
m6A是编码RNA和非编码RNA(ncRNA)中鉴定的最丰富和研究最多的RNA修饰之一。大部分m6A沉积由催化METTL3、METTL14和WTAP、KIAA1429、ZC3H13、HAKAI、RBM15、RBM15B调控配体组成的蛋白质复合体进行。已鉴定的m6A writers包括METTL16、METTL5–TRMT112复合体和ZCCHC4,分别参与m6A在U6小核RNA(snRNA)、18S rRNA和28S rRNA上的沉积。m6A可以通过alkB同源物(ALKBH)家族的FTO(fat mass and obesity)蛋白和ALKBH5蛋白这两种erasers动态回复。m6A readers最终决定m6A修饰的RNA命运,并影响RNA代谢的各个方面(剪接、出核、翻译、降解、稳定性等)。m6A readers目前包括五个YTH结构域蛋白家族成员(YTH)(YTHDC1-2和YTHDF1–3)、真核起始因子3(eIF3)、异质核核糖核蛋白A2/B1(HNRNPA2B1)和胰岛素生长因子2mRNA结合蛋白的3个成员(IGF2BP1/2/3),m6A readers仍在不断增加中。
人类癌症中的m6A修饰
尽管m6A修饰的双重作用(作为致癌基因或抑癌基因)取决于癌症类型和受修饰影响的RNA,但参与m6A修饰的所有组分的失调都与癌症有关。
特别是对METTL3的研究特别深入,其过表达主要与致癌活性相关,但在多种癌症类型中,METTL3也可起到肿瘤抑制或双重作用。METTL3对m6A的沉积可调控基因组稳定性(Box 1)和DNA上TET蛋白的募集,从而影响基因表达,METTL3最近被鉴定为潜在的治疗靶点(Box 2),并通过与其他RMP的相互作用来调控特定过程(Box 3)。
METTL16过表达与胃癌患者的低生存率相关。已有研究显示METTL16介导cyclinD1 mRNA的m6A沉积,导致其稳定和细胞周期进展,而相比之下METTL16过表达与肝癌患者的良好预后相关。
METTL14在透明细胞肾细胞癌中表现出转移抗性。由METTL14沉积的m6A甲基化促使lncRNA LSG1稳定,lncRNA LSG1反过来与上皮特异性剪接调控蛋白2(ESPR2)结合,促进其降解并导致细胞迁移和侵袭增加。而YTHDC1 readers与LSG1结合揭示了writers和readers之间的微调机制,以调控癌症的转移过程。
另一个m6A writers “ZCCHC4”被鉴定为通过结合lncRNA AL133467.2并阻止其与γH2AX的相互作用,抑制由DNA损伤诱导的细胞凋亡来促进细胞对DNA损伤的抗性。肝细胞癌中的ZCCHC4表达显著上调,提示不良预后。m6A readers失调的一个例子是在卵巢癌患者中观察到YTHDF1基因扩增和过表达,这与影响总生存率的不良预后相关。从机制上讲,YTHDF1过表达促进编码EIF3C的mRNA翻译,从而调控整体翻译率,进而导致肿瘤发生并促进转移过程。
m6A也被证明在端粒维持中起重要作用。两种m6A erasers “FTO”和“ALKBH5”通常在人类癌症中失调,并被认为是潜在的治疗靶点(Box 2),ALKBH5与其他RMP相互作用(Box 3)。
Box 1:RNA修饰和基因组稳定性
双链断裂(Double-strand break,DSB)是细胞内基因组不稳定的重要来源之一。最近的一项研究表明,RNA通过调控修复所需的其他因子表达,通过ncRNA或调控DNA-RNA杂交(即R-loop)而间接参与DNA DSB修复。
m6A在调控R-loop积聚中具有重要作用。在R-loop沉积m6A修饰有助于去除这些修饰,而METTL3丢失的细胞由于m6A修饰去除而积聚R-loop(图2)。尽管R-loop去除的确切机制尚未完全确定,但同一研究YTHDF2丢失导致DNA DSB水平增加,强调了YTHDF2在这一过程中的重要作用。另一项研究表明通过METTL3参与DNA损伤反应(DNA damage response,DDR),m6A选择性地沉积在与DSB相关的RNA上。另一项最近的研究强调了对R-loop积聚的相反影响。尽管这种推测需要进一步研究,但矛盾的结果可能是由于R-loop形成的不同细胞环境所致。
最近的研究鉴定了ADAR1 p110亚型在调控端粒重复序列中R-loop范围的关键作用。研究已经表明ADAR1 p110介导的R-loop编辑有助于通过RNaseH(ribonuclease H)进行裂解。R-loop无效裂解可能导致端粒不稳定,因此ADAR1 p110的这一功能至关重要。ADAR2蛋白也作为DNA修复的初始过程之一,通过调控在DSB位点形成的DNA-RNA杂交作用于DDR。ADAR2丢失的细胞对遗传毒性更敏感,将ADAR2鉴定为合成致死癌症治疗中的潜在靶点。R-loop编辑可以促进裂解,从而降低细胞内DNA损伤的潜在来源,但在某些特定情况下ADAR1 p150亚型的增强编辑也被描述为DNA损伤来源。在染色体分裂期间,病理性BER(base excision repair)的细胞微核内R-loop的增强编辑导致微核染色体断裂,推测某些特定癌症的突变特征是由于ADAR1基因的扩增及其增强的催化活性。
Box 2:RNA修饰蛋白(RMP)作为治疗靶点
FTO去甲基化酶是癌症治疗的潜在靶点之一,FTO过表达促进多种人类癌症类型的肿瘤发生、进展和对化疗、放疗和免疫治疗的耐药。编码FTO的基因多态性也会促进多种人类疾病的发展,增加癌症易感性。最近发现的两种小分子抑制剂(CS1和CS2)显示在AML、乳腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺细胞系中靶向FTO并在体外减少m6A去甲基化,研究已在AML和乳腺癌模型中证实了体内疗效。FTO可抑制免疫逃避并阻止白血病干/起始细胞(LSC/LIC)自我更新。另一项研究揭示了肾透明细胞癌FTO抑制和VHL肿瘤抑制之间合成致死互作的潜力。FTO靶向药物甲氯芬那酸(meclofenamic acid,MA2)的乙酯形式通过抑制胶质母细胞瘤细胞系的增殖,可以增强化疗药物替莫唑胺(temozolomide)的效果。但靶向FTO也可能是不利的,因为不同癌症类型,FTO下调也可能起双重作用。最近研究表明,缺氧肿瘤环境诱导FTO泛素介导的蛋白质降解,可以促进结直肠癌细胞在体外和体内转移。
除FTO外,另一种m6A去甲基化酶ALKBH5也具有双重作用,致癌或抑癌作用取决于肿瘤类型。ALKBH5过表达是多种肿瘤类型的致癌基因,最近发现两种ALKBH5抑制剂可减少AML细胞系的增殖。另外一项研究证实在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中使用小分子抑制剂去除或抑制ALKBH5可以增强了对免疫疗法的反应。尽管大多数靶向RMP的尝试都包括去甲基化酶抑制剂,但最近发现了METTL3(即STM2457)的药物靶向催化活性,其效率已在AML细胞系和异种移植小鼠模型中进行了测试。结果显示STM2457应用增加了分化和凋亡,从而减缓AML发展,在AML的各种小鼠模型的体内应用中表现出植入受损和生存期延长。在另一项研究中,m6A修饰已被证明对于B细胞转化为巨噬细胞至关重要, METTL3或靶向METTL3的shRNA抑制降低了m6A含量,随后对细胞转分化产生负作用。
Box 3:RNA修饰/RNA修饰蛋白(RMP)之间的相互作用
许多表观转录组研究都强调单个RNA修饰的作用及其在癌症和其他人类疾病中的作用。然而研究不同类型修饰之间的相互作用的兴趣正在大幅增加。最近一项研究揭示了RNA修饰在骨髓间充质干细胞(BMSC)软骨分化中的作用,在编码Sox9转录因子的mRNA 3’UTR中,Nsun4介导的m5C和Mettl3介导的m6A同时修饰增强了其翻译和软骨分化,这种调控由Nsun4、Mettl3、Ythdf2和eEF1α-1之间复合体的形成介导。另外m6A和A–I之间的相互作用在调控先天免疫细胞反应中起着重要作用。从机制上讲,编码干扰素诱导型ADAR1p150 mRNA中保守m6A位点的修饰被YTHDF1识别,YTHDF1介导ADAR1翻译,从而导致ADAR1介导的A-I编辑诱导并组织干扰素(IFN)反应的过度激活。在胶质母细胞瘤中,ADAR1被鉴定为METTL3的新靶点,通过编辑独立机制发挥促癌作用。简而言之,上调的METTL3使ADAR1 mRNA甲基化并通过YTHDF1结合增加其蛋白水平,而ADAR1反过来稳定CDK2,促进细胞增殖。
除了不同类型修饰之间的相互作用外,如前文Box1所述,m6A修饰调控DDR,参与不同修饰的RMP之间的直接相互作用可能会影响细胞对化疗药物的敏感性。此外,多柔比星可增加细胞m6A修饰。乳腺癌经多柔比星治疗后,PRMT5促使细胞质ALKBH7甲基化并导致其稳定,ALKBH7进而与ALKBH5结合促进其易位至细胞核,随后从BRCA1编码mRNA中去除m6A,从而增强其稳定性和表达。以这种方式, PRMT5过表达的野生型BRCA1癌症可能会对DNA损伤产生敏感性,通过同时应用PRMT5抑制剂和多柔比星,DNA损伤可以回复。
(2)N1-甲基腺苷(m1A)修饰
m1A在人类中含量适中,还可修饰tRNA和rRNA。m1A writers根据RNA类型,主要有tRNA甲基转移酶TRMT6、TRMT61A和rRNA加工8(RRP8)。在人线粒体tRNA(mt-tRNA)中,TRMT10C和TRMT61B催化m1A9和m1A58上的m1A(图2),而ALKBH1和ALKBH3去甲基化酶可去除m1A修饰。m1A修饰与m6A修饰的erasers和readers是共通的,包括FTO可以催化m1A-tRNA去甲基化,抑制翻译。
上一节描述为m6A readers的YTHDF1-3和YTHDC1也与m1A RNA结合并调控其功能。AlkB家族成员ALKBH7被鉴定为去除线粒体多顺反子RNA中的m22G和m1A所需的去甲基化酶,从而调控其加工。mRNA m1A的初步研究在转录本中m1A位点的数量方面呈现出不同的结果(473 vs 9)。基于m1A特异性修饰的HIV-1逆转录酶(RT)酶实验在人mRNA转录本鉴定出超500个m1A位点。尽管mRNA m1A甲基化位点的确切数目不太清楚,但一些研究强调mRNA中的m1A修饰调控其表达。编码ATP5D的mRNA第一个外显子腺嘌呤71甲基化通过增加YTHDF1/eRF1复合体的结合来抑制其翻译延长,从而影响癌细胞中的糖酵解。另一项研究表明,ALKBH3对Aurora A转录本上的m1A去甲基化增强其稳定性,从而促进了脊椎动物(人类RPE-1细胞和斑马鱼)的纤毛发生。但仍需要进一步的研究来完全阐明m1A在mRNA中的作用。
图2:RNA修饰在细胞中的亚细胞定位及其在特定细胞过程中的参与
RNA修饰失调影响翻译、基因组稳定和线粒体基因表达调控。方框中突出显示翻译调控的tRNA和rRNA的特定修饰。根据调控过程发生的细胞区突出显示其他RNA修饰。
m1A作为诊断和预后标志物
在过去的两年中花费了巨大的研究努力来鉴定编码m1A修饰基因在肿瘤发生中的相关性及其作为诊断或预后标志物的潜在价值。基于TCGA数据分析,m1A修饰在配对癌症和正常组织之间表现出不同的表达水平,并且在主要病例中过表达。具体而言,肝细胞癌中m1A修饰相关的整体表达谱显著更高;在胃肠癌中鉴定出m1A writers(TRMT6/TRMT61A/TRMT10C)、erasers(ALKBH1/ALKBH3)和readers(YTHDF1-3/YTHDC1)的扩增和过表达,且与癌症临床分期相关并影响PI3K/AKT/mTOR和ErbB通路。通过敲低ALKBH3后从HEK293T细胞获得的RNA-seq数据证实了对这些通路的影响。此外在霍奇金淋巴瘤中鉴定出ALKBH3的启动子DNA甲基化沉默导致两种胶原转录本(COL1A1和COL1A2)中m1A修饰增加并导致不良的临床结局。在胰腺癌中ALKBH1的低表达与预后不良有关,有研究表明ALKBH1还激活或调控mTOR和ErbB信号通路。
考虑到RNA表达、拷贝数变异(CNV)、突变和临床特征,10个m1A相关调控基因也被鉴定为肝细胞癌TCGA数据集中基因特征的一部分,其中6.33%的患者被鉴定为这些基因内的突变。四种调控因子(TRMT6、TRMT61A、TRMT10C、YTHDF1)的过表达与不良预后相关,且对肝细胞癌(HCC)患者的总生存率有负作用。通过无监督聚类方法有可能鉴定卵巢癌中不同肿瘤微环境免疫细胞浸润谱的m1A调控因子的三种特异性表达模式,这种与免疫微环境相关的m1A评分也可用于预测HCC和口腔鳞状细胞癌(OSCC)的预后。最近在结肠癌中的一项研究强调了肿瘤和健康组织之间lncRNA中m1A的不同分布。然而,需要对该研究进行更详细的分析,以充分阐明其对致癌过程的影响。
(3)N5-甲基胞嘧啶(m5C)修饰
m5C存在于所有类型的RNA中,由NOL1/NOP2/SUN家族的七种酶(NSUN1-7)和DNA甲基转移酶同源物DNMT2催化。RNA m5C是动态的且可以被TET家族的蛋白质和ALKBH1去除,用于m5C修饰的readers是ALYREF和YBX1。
m5C在癌症中的作用
YBX1能够识别lncRNA中的m5C修饰,导致其稳定并根据癌症类型以不同方式影响其致癌或抑癌作用。在膀胱癌中,由NSUN2沉积并由YBX1识别的致癌肝素结合生长因子(HDGF)mRNA的3"UTR区的m5C修饰导致其稳定,从而促进致瘤过程。NSUN2、YBX1和HDGF的共表达上调与患者生存率低有关。m5C writers和readers在胃肠癌中的上调和突变影响ErbB和PI3K-Akt信号通路并揭示GSK3B是m5C调控因子的下游靶点。在HCC中也鉴定出不同于相邻正常组织的mRNA m5C谱。而NSUN2一直乳腺癌、结肠癌和肺癌等许多癌种中的过表达变化的研究重点,NSUN2介导的甲基化是潜在的生物标志物,H19 lncRNA的异常修饰与HCC不良分化有关。NSUN3可以直接在mt-RNAmet的C34位置使mt-tRNA甲基化,且该机制对口腔癌细胞系的转移形成是必要的。NSUN3的抑制导致线粒体能量产生沉默,这对转移发生至关重要。此外作者鉴定出一个可以预测HNSCC患者淋巴结转移和更高的病理分期的NSUN3基因标记。在神经胶质瘤中观察到启动子DNA甲基化诱导的NSUN5表观遗传失活导致28S rRNA低甲基化,并驱动特定的翻译程序,使细胞能够在应激条件下存活。在胶质母细胞瘤中,由于RNA m5C整体缺失,NSUN6丢失与替莫唑胺(TMZ)耐药相关,这种变化诱导了负延伸因子B(NELFB)和核糖体蛋白S6激酶B2(RPS6KB2)的积聚,并导致生长转录因子的预先启动进而导致转录中止。相比之下,NSUN6在胰腺癌中的表达揭示了在体外和体内抑制细胞增殖和肿瘤生长,可能预测肿瘤复发和患者生存。参与m5C修饰的酶的可变表达可以调控几种类型的癌症的免疫微环境(如结直肠癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和肺腺癌),并且可作为预后工具。
(4)假尿嘧啶化(pseudouridylation,ψ)
假尿嘧啶化(Ψ)是人类细胞中发现的最丰富的RNA修饰,存在于多种RNA中。人类中有13种RMP被鉴定为这种不可逆修饰的writers,但erasers和readers仍然未知。Ψ可以通过两种机制发生:一种RNA非依赖性机制,需要七种假尿嘧啶合成酶(PUS)之一,另一种为RNA依赖性机制,需要RNA和蛋白质之间复合体,称为H/ACA RNP。H/ACA RNP的蛋白质组分由非组蛋白2(NHP2)、核仁蛋白10(NOP10)、富含甘氨酸-精氨酸的蛋白1(Gar1)和具有催化功能的dyskerin(DKC1)组成。根据RNA修饰类型,Ψ调控细胞内的不同过程,如核糖体生物发生(RB)(pre-rRNAψ)、翻译(tRNA和rRNAψ)和剪接(pre-mRNA和U1-U6 snRNAsψ)。此外,对酵母和人细胞模型的研究表明,Ψ是一个高度动态的过程,可以响应细胞应激而重塑。人类rRNA可能在228个位点表现出14种类型的修饰,其中100多种是假尿嘧啶,突出了其在RB和翻译中的重要性(图2)。
(5)2′-O-甲基化(2′-O-Me)
2′-O-Me沉积在rRNA、tRNA、mRNA和小ncRNA上,影响其稳定、二级结构、RNA修饰与其他RNA或蛋白质的相互作用。rRNA被2′-O-Me高度修饰,成熟核糖体中有100多个位点受到影响。2′-O-Me由RNP复合体沉积,该复合体由催化亚基原纤维蛋白(FBL)、序列特异性介导的box C/D snoRNA、NOP56/58异二聚体和SNU13蛋白组成。
(6)A–I RNA编辑
人类研究中最常见的RNA编辑类型是将腺嘌呤(adenine,A)脱氨基为肌苷(inosine,I)。这种转化由ADAR家族的三种酶进行:具有催化活性的ADAR1、ADAR2、ADAR3。ADAR1具有两种亚型,由不同的启动子和不同的可变剪接产生,较大的p150亚型参与免疫应答调控并由干扰素信号诱导,而核心的p110亚型由组成型表达。ADAR1和ADAR2在所有人类组织类型中普遍表达,其中ADAR2对于编辑大脑中的事件极为重要。ADAR3通过与靶RNA的竞争性结合被认为是A–I编辑的负调控因子。由于ADAR3表达主要限于大脑,因此可以推测它主要与ADAR2 RNA靶点竞争。
(7)其他与癌症相关的tRNA修饰
在翻译装置组分中鉴定出许多修饰,仅在tRNA中已鉴定出100种不同的修饰,其中大多数影响反密码子环(anticodon loop),从而形成翻译过程。其中METTL1-WDR4蛋白复合体催化m7G甲基化。METTL1通常在人类癌症中扩增和过表达,导致Arg-TCT-4-1 tRNA的更高丰度,进而有利于编码细胞周期调控因子的mRNA翻译,并导致恶性转化。m7G修饰的增加也被证明了为与肝内胆管癌、肝癌和肺癌进展相关。在膀胱癌中,tRNA m7G修饰促进编码表皮生长因子受体(EGFR)/EGF的纤维蛋白细胞外基质蛋白1(EFEMP1)的mRNA翻译,从而促进细胞增殖、迁移和侵袭。在几种癌症类型中观察到通过tRNA修饰因子TYW2的启动子高甲基化导致苯丙氨酸tRNA上鸟嘌呤37的过修饰介导的表观遗传沉默。体外研究表明,该位置的低修饰会影响翻译,导致核糖体移码增加和特定RNA翻译下调(图2)。转录后的RNA可通过NUDT16在5"端进行m7G加帽,其显示在T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中表观遗传沉默,导致c-Myc癌基因激活。在小细胞肺癌中观察到另一种tRNA修饰TRIT1的基因扩增和过表达,导致硒蛋白的翻译增加,进而促进肿瘤发生。尿苷的5-氨基甲酰基甲基化(Ncm5U)是由六个不同的亚基(Elp1-6)组成的elongator复合体催化的tRNA修饰。最近已经表明,造血干细胞(HSC)中Elp3的沉默激活p53依赖性细胞凋亡,导致骨髓衰竭。
RNA修饰,特别是tRNA修饰仍在不断增加。最近的研究鉴定了嗜热古细菌中tRNA第47位上的2′-磷酸尿苷修饰(Up),其中ArkI和KptA是该修饰的writers和erasers。这是第一个发现在极高温度下维持tRNA稳定性的内部RNA磷酸化。这一发现提高了在人类RNA中发现类似修饰的可能性。
结束语
研究表观转录组对癌症和其他人类疾病发病机制的影响一直是近年来许多研究小组的工作重点。在真核生物中鉴定出170种修饰,在人类中鉴定出约100种修饰,预示着这一重要知识领域的出现。在过去的十年中,RNA修饰被发现在调控对维持细胞稳态至关重要的细胞通路中起着重要作用。因此RNA修饰机制的遗传和表观遗传经常失调,从而促进病理过程不足为奇。利用这些知识对开发诊断、预后和治疗工具和靶点具有巨大的潜力。迄今为止,已经确定了几种RMP可靶向,但因为许多RMP根据癌症类型发挥双重作用,因此必须谨慎考虑它们的应用。此外不同RNA修饰之间的相互作用刚刚开始被阐明,也增加了另一层复杂性。一些不同修饰由特定的readers和erasers共享,且readers仍在增长,他们的新角色将逐渐被发现。考虑到RNA修饰和RMP仍不明确,表观转录组学无疑将在未来几年继续成为一个有吸引力的研究领域。
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参考文献:Orsolic I, Carrier A, Esteller M. Genetic and epigenetic defects of the RNA modification machinery in cancer. Trends Genet. 2022 Nov 12.
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