辉瑞豪掷百亿押注的偏头痛药物领域，进展如何

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辉瑞豪掷百亿押注的偏头痛药物领域，进展如何

2023-06-08 18:39:58 来源：贝壳社

偏头痛是位列第二的常见神经系统失能性疾病，以一侧或双侧搏动性剧烈疼痛且多发于偏侧头部为特点，对于患者而言，疼痛发作起来，苦不堪言。

第一款偏头痛药物麦角胺的出现为偏头痛治疗开辟新方向，曲坦类药物的诞生是近现代偏头痛特效药发展的开端，CGRP靶点的发现为源头治疗提供可能，开创了预防偏头痛的新机制。

虽然现今尚无有效根治偏头痛的药物，但是经过了多年的研究发展，针对症治疗或预防偏头痛发作的药物在不断推陈出新，近年来CGRP抑制剂治疗偏头痛似乎逐渐成为了主流。

(资料图)

辉瑞的独特视角

近日，中国CDE官网公示，辉瑞申请的zavegepant鼻喷雾剂获得临床试验默示许可，这是一款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂，用于成人偏头痛的急性期治疗（有或无先兆），可在15分钟内快速起效。

来源：CDE官网

Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研发的一款第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂。2022年5月，辉瑞与Biohaven公司宣布已经达成协议，以总计约116亿美元收购Biohaven，从而将包括Zavegepant、Rimegepant以及5个临床前的CGRP项目纳入自家研发管线。

在辉瑞手里，Zavegepant用于治疗成人急性偏头痛于2023年3月10日获得FDA批准上市。目前已经获批上市的CGRP/CGRPR偏头痛新药均为注射剂和口服药，Zavegepant是全球唯一一款获批上市的CGRP受体拮抗剂鼻喷雾剂。以鼻喷剂切入CGRP/CGRPR偏头痛新药市场，尽显辉瑞的独特竞争思路。

FDA对Zavegepant的上市批准是基于两项关键的随机、双盲、安慰剂对照研究，这两项研究确立了Zavegepant对偏头痛急性治疗的疗效、耐受性和安全性。在其关键的第3阶段研究中，Zavegepant在给药后2小时内，不管是减轻疼痛还是其他症状，都明显优于安慰剂，最快15分钟内就能得到缓解；此外，Zavegepant在临床试验中的安全性和耐受性也很好，只有2%的患者报告一定程度的不适，例如味觉障碍、恶心、鼻腔不适、呕吐等。

辉瑞不惜重金“押宝”偏头痛领域，且此次携带刚在美国获批的Zavegepant在国内申报临床，让偏头痛药物市场再次备受关注。

偏头痛药物发展史

目前在治疗偏头痛的药物可分为预防性药物和发作期治疗药物，其中预防性治疗药物包括预防性治疗常用药物除NSAIDs、镁盐、核黄素、辅酶Q10等；发作期治疗药物包括曲坦类、麦角胺衍生物、非甾体类抗炎药、巴比妥类镇静药和阿片类药物。

追根溯源，偏头痛科学研究已有数百年历史。自1664年，颅脑解剖的奠基人托马斯.威利斯观察到偏头痛常常始于神经末梢的抽搐，提出了偏头痛的血管学假说，到爱德华.利文医生提出“神经风暴”的理论，源发性神经紊乱作为造成偏头痛的主要原因被找到。

1868年，英国医生推荐将麦角菌作为血管收缩剂用于偏头痛的治疗。20世纪30年代末，一篇公开发表的论文描述了酒石酸麦角胺（麦角菌中提取的有效化合物）的药用效果，其对于偏头痛患者展现出了显著疗效。但是麦角胺类药物半衰期长、头痛复发率低，适用于发作持续时间长的患者，极小量麦角胺类可迅速导致药物过量性头痛，因此应限制药物使用频度，不推荐常规使用。

上世纪后半页，专用于偏头痛治疗的曲坦类药物诞生。曲坦类药物是一种选择性 5-羟色胺（5-TH1B和5-TH1D）受体激动剂通过阻断疼痛信号入手预防偏头痛，可在2小时内缓解42%—76%患者的头痛问题。曲坦类药物在头痛期任何时间应用均有效，越早应用效果越好，如果首次应用有效，复发后仍有效；首次无效，改变剂型或剂量可能有效。

曲坦类药物在临床应用中也不断更新迭代。1991年，是葛兰素研制的第一个上市的曲坦类新药舒马曲坦荷兰、丹麦批准上市，开启了偏头痛曲坦类药物治疗新时代；之后比舒马曲坦作用效果更强，副作用更小，还可以缓解畏光、惧声、恶心等偏头痛的伴随症状的第二代曲坦类药物诞生，包括佐米曲普坦，利扎曲坦，那拉曲坦等，且很快曲普坦药物代替麦角胺类药物成为了临床治疗一线选择药物。

2019年10月，美国FDA批准礼来开发的Reyvow片剂上市，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者，这是是FDA批准的首款也是唯一款血清素（5-HT）1F受体激动剂，也是20多年来，FDA批准急性治疗偏头痛的第一种普坦类药物，在对曲坦类药物反应不足的患者亚群中，Reyvow 也能够产生良好的效果，Reyvow的上市为普坦类药物带来了历史性的突破，但随着三叉神经中CGRP的释放在原发性头痛疾病中的作用逐渐的揭示，普坦类在市场上的热度逐渐褪去。

曲普坦类药物大军纵横偏头痛药物市场几十年，常被作为一线治疗选择。但是自20世纪80年代，三叉神经中CGRP的释放成为被普遍接受的偏头痛成因，阻断CGRP信号传导以预防和中止疼痛性偏头痛发作的有效性逐渐得到验证。近年来，由CGRP/CGRPR靶向偏头痛新药组成的“后浪”强势来袭，CGRP成为治疗偏头痛重要药物靶点迅速崛起，打开偏头痛药物市场新格局。

CGRP靶点独树一帜

降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体被认为是目前治疗偏头痛的最佳靶点。CGRP靶向治疗具有多项优势：

相比曲坦类药物，靶向抑制CGRP/CGRP 受体对心血管疾病患者相对安全；CGRP 抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果；有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而CGRP制剂还未发现失去治疗效果的现象；CGRP 制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。

CGRP与曲坦类药物疗效对比

来源：Biohaven 公司2021半年报

在众多优势的加持下，几年时间，CGRP靶点药物的研发火热，而且成果颇丰。据悉，1970—2018年间，FDA获批的药物主要以5-羟色胺系统及其受体5-HT1D/1B靶点为主；而2018-2020年间批准的4款偏头痛治疗药物中，3款靶向CGRP，1款靶向5-HT1F受体，由此可见，CGRP 靶点药物已经逐渐替代曲坦类药物成为治疗偏头痛的新生主力，辉瑞刚获批的Zavegepant也是出自CGRP靶点。

自2018年5月，全球首款由安进/诺华研发的CGRP的偏头痛药物Aimovig获批用于预防性偏头痛，当前在全球范围内已有8款靶向CGRP的偏头痛治疗药物获批上市，包括辉瑞的Nurtec、礼来的Emgality等。

已上市CGRP靶向药过去三年全球销售额

来源：Insight数据库

其中，Aimovig、Emgality、Ajovy 均是皮下注射剂，Alder/灵北的Vyepty是静脉注射剂；2019年12月以艾伯维的Ubrelvy为首，口服CGRP的偏头痛药物便开始陆续获批，如今又迎来辉瑞的鼻喷剂Zavegepant，CGRP的偏头痛药物的患者给药方式越来越多样化。

根据EvaluatePharma预测，全球约有13亿偏头痛患者，美国约有4700万例，中国是全球偏头痛患病人数最多的国家，已经超过1.32亿。2017年，偏头痛的7大市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计为38亿美元，然而，在CGRP/CGRPR靶向药物的推动下，该市场在未来10年有望获得巨大增长，超过110亿美元；且CGRP/CGRPR药物，预计2027年超过65亿美元的销售额。

根据医药魔方数据，从2022年全球销售额来看，CGRP/CGRPR拮抗剂整体增速较2021年放缓，不过仍以26%的速度稳步攀升至31.71亿美元。具体产品而言，艾伯维的Ubrelvy、礼来的Emgality、安进/诺华的Aimovig以及辉瑞的Nurtec占据主要市场份额，合计收入24.94亿美元，占比高达78.7%。

CGRP/CGRPR药物历年销售情况

来源：医药魔方

值得注意的是，辉瑞从Biohaven收购另一个CGRP/CGRPR拮抗剂Nurtec，已于2020年2月获FDA批准用于偏头痛急性治疗；2021年5月又获批用于发作性偏头痛的预防治疗，在上市后的第二年已达到4.63亿美元的年销售收入。2023年4月，两项适应症同时在欧盟获批（商品名：Vydura），此外，该产品在中国的III期临床已获积极数据，预计2023年下半年递交NDA申请。

如此看来，辉瑞入主中国偏头痛蓝海市场的意图昭然若揭。

结语

目前国内没有CGRP/CGRPR拮抗剂上市，且不同于其他领域的靶向药物，当前国内暂无企业有相应CGRP/CGRPR拮抗剂项目进入临床开发，CGRP/CGRPR拮抗剂国内市场虚位以待。不过目前安进/诺华Aimovig以及礼来的Emgality都已在中国提交上市申请。

国内偏头痛药物领域未来可期。

参考资料：

1、《15分钟缓解偏头痛！辉瑞创新疗法在中国获批临床》医药观澜，2023年5月24日

2、《CGRP靶点：治疗偏头痛的蓝海市场》抗体圈，2021年12月30日

3、《去年大卖近 30 亿，辉瑞押下 116 亿美元重注…百亿偏头痛市场，CGRP 异军突起》Insight数据库，2023年5月15日

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