华为云盘古大模型辅助药物设计，西交大的新型抗生素研发之路

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华为云盘古大模型辅助药物设计，西交大的新型抗生素研发之路

2023-08-01 15:52:24 来源：博客园

2020年，陈欢从中国药科大学毕业，即将在西安交通大学附属第一医院开启她的硕博连读生涯。彼时，她熟悉药理知识、熟练完成实验、了解传统的计算机辅助药物设计（CADD）技术。对于当时的陈欢来说，人工智能辅助药物设计（AIDD）是新兴的技术，所知甚少。

2023年，陈欢开启博士生涯，在投入细菌耐药与抗生素研发的3年时间里，她已斩获3篇药物专利，多篇高水平文章，她的科研道路越走越宽。陈欢的博士之路是自然启示与AI结合带来优势的一个缩影。

困局：抗生素研发的瓶颈

西安交通大学附属第一医院（简称：西交大）是我国西北地区规模最大的集医疗、教学、科研、康复、预防保健为一体的国家卫生健康委员会委管大型综合性三级甲等医院。刘冰教授是西交大耐药菌研究团队的负责人。

(资料图片)

陈欢本科毕业加入课题组时，团队刚刚完成一项抑菌机制的研究，于世界上首次发现了噬菌体蛋白通过与细菌类组蛋白结合而抑制细菌的详细机制，找到了全新的抗菌靶点。这是令人激动的成果，为针对耐药菌的全新抗生素研发提供了新路径。对于药物发现来说，找到靶点仅仅是第一步，药物发现、药物优化等一座座难关还等待着这个团队攻克。团队首要任务就是基于这个全新靶点设计抗生素。团队积累深厚，专业度非常高，她非常激动自己能加入一个如此优秀的团队的同时，也担忧作为一个刚毕业的本科生，自己能完成这一项任务吗？年轻人总是敢于挑战的，陈欢很快调整好自己的心态，她努力工作的态度与较深的药学基础，使她能够研究团队中脱颖而出，成为课题中基于靶点的药物筛选和实验验证工作的负责人。

从0到1：基于自然界的食物链的药物发现旅程

2020年，为抗击新冠疫情，西交大与华为云EI医疗智能体团队、中国科学院北京基因组研究所、华中科技大学同济医学院等联合发起大型抗疫课题“神农计划”，将人工智能、结构生物学、药物筛选紧密结合，第一时间针对FDA批准的现有临床药物、传统中药进行系统的虚拟筛选，为新冠治疗候选药物的选择提供指导意见。“神农计划”促成了刘冰教授和华为云乔楠博士的初次合作，也造就了陈欢使用华为云盘古辅助制药平台研发超级抗生素的契机。

陈欢没有想到，在华为云盘古辅助制药平台上实现大规模虚拟筛选是如此简单的一件事情。困扰了她数个月的环境配置、软件安装和代码编写等难题迎刃而解，简单的上传文件、设置参数后，就能够实现大规模分子对接。依托于华为云的强大算力，分子对接的时间得到了大幅提升。陈欢感受到了单打独斗的科研机构跟大数据集成的盘古平台的巨大不同。这时，一个化合物进入了刘冰教授团队的视野视野，治疗复发性或难治性的外周T细胞淋巴瘤的药物——贝利司他。实验表明，贝利司他（DrugX）具有超强的抑菌效果，且抑菌机制与噬菌体杀菌机制完全一致。这一超级抗菌药有望成为全球近40年来首个新靶点、新类别的抗生素，人类面对耐药菌将有望获得新的有力武器。团队从自然界的食物链得到启示，实现了药物研发的从0到1的突破！

从1到N：盘古药物分子大模型启发一个至一类药物

偶然？还是一把钥匙？ DrugX能否打开一类抗生素药物家族的大门？

陈欢发现，DrugX具有-C(=O)-NH-OH结构，这一类化合物属于羟肟酸，这也是它具有抗肿瘤活性的关键药效团。那抗菌的药效团也会是羟肟酸吗？带着很多猜想，团队采用盘古药物分子大模型对DrugX的结构进行了优化，分别保留和删除这一骨架，并对优化分子进行实验验证。实验证明，不包含肉桂羟肟酸的优化分子失去了抗菌作用，而包含肉桂羟肟酸结构的化合物同样具有抗菌活性。这一实验结果验证，肉桂羟肟酸就是抗菌的关键药效团。

在自然启示和华为云盘古药物分子大模型的助力下，刘冰教授带领团队完成了一个到一类药物的转变，并将这一类抗生素命名为肉桂酰菌素。进而打开了新一类抗生素药物家族的大门，其中陈欢在团队中起了至关重要的作用。团队在首次诠释肉桂酰菌素杀菌的详细分子机制，证明中药肉桂的主要成分肉桂醛、肉桂酸均属于肉桂酰菌素家族，为中药作用机制的现代医学解释提供了典范。

后记：自然启示与AI结合的优势

抗生素研发是艰难且漫长的。2020年，MIT团队首次使用AI技术发现一个新抗生素Halicin，2023年又使用同样的方法发现另一款抗生素Abaucin，证明了AI在抗生素研发领域的可重复性。团队十数位博士后花费数年时间、投入数千万美元用于数据采集与AI建模，成本极高，普通团队望而却步。尽管如此，他们还是未能明确Halicin的抑菌机制，且其结构与甲硝唑相似，易出现耐药情况。

反观西交大团队，仅有几位在读博士、研究生，无有经验博士后的情况下，通过自身的努力，勇于探索，在盘古辅助制药平台的助力下，发现了一类新型抗生素——肉桂酰菌素，这将成为自1987年以来首次发现的一类全新抗生素。团队使用细菌天敌噬菌体的杀菌机制作为天然启示，使用公开的噬菌体研究数据，结合AI辅助而发现抗生素，几乎无前期成本。团队首次诠释肉桂酰菌素杀菌的详细分子机制，解释了中药的作用机制，为现代医学解释提供了典范。自然启示与AI的结合产生了以一抵百的效果。

陈欢博士既是利用AI改变世界和实现自我超越的开发者，也是华为云生态的亲历者，是华为云盘古辅助制药平台走向市场的见证者。华为云盘古辅助制药平台提供一站式药物发现服务，在服务药企、医院和高校的过程中，被开发者身上所散发出的正能量和为梦想全力付出的劲头感动着。这正是中国年轻一代开发者的真实写照，他们犹如闪耀在天空之中繁星，平凡却又伟大。

药物设计软件是中国制药行业在AI浪潮中弯道超车的关键，未来，华为云将持续投入打造全栈自主可控的一站式药物发现平台，填补国产空白，支持中国制药行业的数字化智能化转型，为多“陈欢”输送更多行业前沿技术，加速国产创新药的研发。

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