科学家在果蝇中发现新型细胞器，为磷代谢和信号传导研究开辟路径

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科学家在果蝇中发现新型细胞器，为磷代谢和信号传导研究开辟路径

2023-08-28 21:27:57 来源：DeepTech

著名的画作《星夜》，是荷兰后印象派画家梵高创作的重要代表作之一。梵高借助极度夸张的手法，描绘了浪漫感和震撼力十足的星空景象，而那些美丽深邃的云团，也令观者印象深刻。

近期，来自美国哈佛大学医学院的研究团队，在动物细胞中发现一种被命名为 PXo 小体的新型细胞器，并揭示无机磷酸盐（Inorganic phosphate，Pi）作为细胞特异的信号分子，通过该细胞器维持生物组织稳态的机制。

“在超微结构下，PXo 小体是一种多层膜结构，让人想起《星夜》里旋转的云团。”美国洛克菲勒大学博士后研究员徐驰炜表示。

(资料图片仅供参考)

2023 年 5 月 3 日，相关论文以《磷酸盐感应细胞器调节磷酸盐和组织稳态》（A phosphate-sensing organelle regulates phosphate and tissue homeostasis）为题在 Nature 上发表 [1]。

图丨相关论文（来源：Nature）

徐驰炜和中国科学院分子植物科学卓越创新中心许军研究员为该论文的共同第一作者，徐驰炜和美国哈佛大学教授诺伯特·佩利蒙（Norbert Perrimon）担任论文的共同通讯作者。

图丨徐驰炜和导师诺伯特·佩利蒙（Norbert Perrimon）教授（右）（来源：徐驰炜）

据介绍，徐驰炜本科毕业于复旦大学。2011 年，他获得哈佛大学全额奖学金，赴美国攻读发育及再生生物学博士学位，并于 2012 年加入哈佛医学院佩利蒙教授的实验室。长期以来，徐驰炜的主要研究方向是组织稳态以及动物机体如何感应周围环境。

图丨徐驰炜（来源：徐驰炜）

一般来说，组织稳态是由干细胞来维持的。如果干细胞的活性过强，容易造成组织癌变；如果太弱，则可能导致组织萎缩，产生修复缺陷。因此，组织稳态的失控，和衰老或癌变等疾病的发生都存在关联。

那么，组织中的干细胞究竟是如何感应周围环境的变化，又是如何对自身的活性进行相应的调节呢？

为了探明这个问题，在博士生涯开始后，徐驰炜开发了一个高通量筛选方法，用以测量整个果蝇肠道内的干细胞数量。他用了大约一年半时间，在模式生物果蝇的肠组织中，筛选了数百个可能参与感应环境的基因，发现其中数十个基因在被敲除后，会影响肠道在正常或损伤状况下的干细胞数目。

在这个过程中，他找到了一个磷酸离子（Pi）转运蛋白，并发现其对维持组织稳态来说非常必要。

一般来说，Pi 主要被认为是生命必需的营养分子。长期以来，人们对 Pi 的细胞内代谢研究主要集中于植物和酵母，而在动物细胞内所知甚少。徐驰炜和团队通过研究发现，Pi 能作为一个细胞内特异的信号分子，引发组织内压力信号通路的开启。

也就是说，如果 Pi 缺失，会促进组织代偿性增殖，产生更多能够吸收营养的肠细胞。而他们找到的磷酸转运蛋白对 Pi 非常敏感，不但能够被动地转运 Pi，且其活性和分子构象，也会随着细胞内 Pi 的多少进行变化。

起初，这个转运蛋白并没有特别引起该团队的注意。这是因为，它的敲除表型并不是最强的，此前也没有人研究过编码这个蛋白的果蝇基因。

“当时我主要在研究筛选发现的其他候选基因，但是因为好奇，就瞒着导师做了一点‘副业’。”徐驰炜说。

他把筛选到的没有人研究过的基因加上了荧光蛋白标记，以此观察他们在细胞内的分布。

“当我在探究这个蛋白在细胞内的什么部位发挥功能时，发现它的结构不属于我们已知的任何一种细胞器。并且，它的形态也非常有规则。”徐驰炜说，“我趁着导师在走廊上吃苹果的功夫，向他报告了我的这个发现。”

图丨果蝇肠道荧光染色：绿色为荧光标记的 PXo 小体；红色为细胞轮廓；蓝色为细胞核（来源：徐驰炜）

果蝇是被人类研究得最彻底的模式动物之一。在它的细胞内，竟然有尚未发现的亚细胞结构，这有些令人难以置信。

在佩利蒙教授的建议下，徐驰炜团队与哈佛大学电子显微镜中心合作，借助免疫电镜技术揭示了该蛋白的亚细胞定位，即在超微结构下呈现分布在明显的多层膜结构内。

“我们把它的基因命名为磷酸敏感 XPR1 同源物（Phosphate-sensitive XPR1 ortholog，PXo）。因为该基因对磷酸根离子敏感，而 XPR1（xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1，异嗜性和多嗜性逆转录病毒受体 1）是它在其他物种中发现的同源基因。”徐驰炜说。

该团队通过实验证明，当生物体摄入含 Pi 较多的食物时，PXo 小体会变大；当摄入缺乏 Pi 的食物时，PXo 小体就会发生降解，而这可能是维持磷酸离子稳态的一种方式。

图丨 PXo 调节细胞内 Pi 水平（来源：Nature）

他们在果蝇的活体组织中，引入了一个可以观察磷酸根离子浓度的报告基因，并以此揭示 PXo 对肠道细胞内 Pi 的稳态调节至关重要。因此，通过 PXo 小体，Pi 的稳态和组织的稳态得以相互联系。当 Pi 的稳态被打乱时，也会对组织稳态造成影响，促使后者产生更多能吸收营养的肠细胞，来帮助磷稳态的维护。这从生物进化意义上来说，或许是一个有利的机制。

据徐驰炜介绍，在论文的同行评审阶段，由于疫情影响，很多实验材料的获取和设备的使用一度变得艰难。在这个过程中，论文的共同第一作者许军克服困难，承担了一系列重要实验，证实了 Pi 和组织稳态或细胞器稳态的维持相关。

比如，自制组分明确的化学合成食物，以证实 Pi 缺失后对干细胞活性的影响；追踪磷酸离子和磷脂在细胞内的代谢；分析 PXo 小体生成的途径等。

此外，许军还开发了对 PXo 小体进行纯化提取的技术，以实现对其磷脂和蛋白等成分的进一步分析。

图丨许军（来源：许军）

“因为担心疫情的不确定性，原本要接替我完成论文修回的同事提前离开了。我和许军在实验室正式任职的时间其实没有重合，尽管我们经常联络。”徐驰炜说，“对于许军的加入我们感到非常幸运。他不仅有扎实的实验功底，还有植物学方面的背景，对 Pi 代谢很熟悉也很感兴趣，而这是课题能够顺利完成的关键。”

徐驰炜表示：“在这项研究中，我们其实是采用一系列新技术，来研究一个经典的实验对象，这才从分子水平上发现一种全新细胞器，并打开了磷代谢研究的新大门。”

据了解，论文发表后，该团队收到了来自世界各地的科研工作者的来信。后者分享了他们在各种器官中发现的、从前被忽视的类似结构，希望能与该团队合作探索这些结构和 PXo 小体的关系。

其中，有研究人员反映自己研究的药物，会在哺乳动物免疫细胞中诱发并进入类似的多层膜磷脂结构，因此想使用果蝇系统筛选相应的药物响应机制。还有不同的课题组分别表示在大脑、心脏和生殖细胞中，发现了类似 PXo 小体的结构，并将对这些组织中磷的储存与代谢问题开展进一步探索。

目前，徐驰炜已经加入干细胞研究泰斗、美国四院院士、洛克菲勒大学教授伊莱恩·福克斯（Elaine Fuchs）的实验室从事博士后研究，继续开展关于干细胞如何感知周围环境的研究。而在上海新成立实验室的许军，也将会继续研究 PXo 小体在病理过程中的变化，以及它和其他细胞器之间的互作问题。

参考资料：

1. Xu, C., Xu, J., Tang, HW. et al. A phosphate-sensing organelle regulates phosphate and tissue homeostasis. Nature 617, 798–806 (2023). /s41586-023-06039-y

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